Новости

Mar 07, 2024

Исследование патогенного SNP PKCι при ВГС

Scientific Reports, том 13, номер статьи: 12504 (2023) Цитировать эту статью 167 Доступ 1 Подробности Altmetric Metrics Гепатоцеллюлярная карцинома является основной причиной смертности от рака из-за ее

Том 13 научных отчетов, номер статьи: 12504 (2023) Цитировать эту статью

167 Доступов

1 Альтметрика

Подробности о метриках

Гепатоцеллюлярная карцинома является основной причиной смертности от рака из-за сложности диагностики, химиорезистентности и агрессивного характера. Идентификация патогенного однонуклеотидного полиморфизма (SNP) протеинкиназы C iota (PKCι) может быть потенциальным биомаркером в прогнозе и лечении ГЦК. В этом исследовании изучалась связь между SNP при PRKCI и риском гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) у населения Пакистана. Полученные образцы сначала оценивали на предмет измерения АЛТ и количественного определения вирусной нагрузки с помощью ПЦР с обратной транскриптазой. PKCι nsSNP rs1199520604 оценивался вычислительно с помощью нескольких согласованных инструментов биоинформатики для прогнозирования его потенциальных вредных эффектов. Его связь с ГЦК, опосредованной вирусом гепатита С (HCV), затем исследовали с помощью ARMS-PCR (полимеразная цепная реакция системы устойчивых к амплификации мутаций). SNP-анализ rs1199520604 был проведен в 100 случаях и 100 контрольных группах. Гомозиготный Т-генотип варианта rs1199520604 является аллелем фактора риска развития ГЦК, индуцированного ВГС (отношение шансов: 4,13, относительный риск: 2,01, значение P <0,0001). Гетерозиготный генотип определяется для защиты пациентов с ВГС от развития ГЦК (P <0,001). Исследование выявило связь заболевания варианта rs1199520604 с ГЦК, индуцированным ВГС, в пакистанской популяции. Этот вариант, после дальнейшей проверки посредством высокопроизводительного исследования на более крупной когорте, имеет потенциал для применения на клиническом уровне.

Среди смертей, связанных с раком, рак печени является второй по значимости причиной смертности во всем мире. Гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК) является наиболее часто встречающимся типом рака печени, особенно в развивающихся странах1 из-за сложности диагностики, химиорезистентности и агрессивного характера. Он начинается в гепатоцитах и ​​составляет 75–85% всех случаев рака печени. Частота его встречаемости колеблется от 5,1 на 100 000 человеко-лет в Европе до 17,7 на 100 000 в Восточной Азии2. В одном только Пакистане в 2020 году было зарегистрировано 4354 новых случая и 4365 случаев смерти от рака печени. Эти несопоставимые показатели между регионами подчеркивают различия в встречаемости факторов риска3. Помимо других факторов риска, одним из важных факторов, связанных с развитием ГЦК, является вирус гепатита С (ВГС)4.

Однонуклеотидный полиморфизм (SNP) является распространенной генетической вариацией среди людей. SNP возникли как генетические маркеры заболеваний, и многочисленные маркеры SNP доступны в общедоступных базах данных. Предыдущие исследования показали важность определения мутаций как вредных или невредных, а также их связь с определенными заболеваниями. Сообщалось, что SNP в генах GRIK1, MICA, HLA-DQA/DQB и KIF1B связаны с риском развития HCC5. Белки семейства PKC были положительно связаны с ГЦК в нескольких исследованиях6,7,8. Однако эти исследования обычно указывали на его участие в канцерогенном процессе на функциональном уровне. О какой-либо генетической связи, такой как наличие SNP в гене, кодирующем PKCι (PRKCI), а также предрасположенность и прогрессирование ГЦК, пока не сообщалось.

PKCι представляет собой липидзависимую серин/треонин киназу. Он участвует в нескольких сигнальных путях, которые регулируют выживание клеток9,10,11, дифференцировку10, полярность12 и динамику микротрубочек на раннем секреторном пути13. PKCι принадлежит к эволюционно консервативному семейству PKC. Он содержит 596 аминокислот, а его молекулярная масса составляет 68 262 Да. Активность PKCι регулируется липидными вторичными мессенджерами (церамидами, фосфатидилинозитол-3,4,5-трифосфатом и фосфатидной кислотой), фосфоинозитид-зависимой киназой (PDK1), фосфорилированием тирозина и специфическими белок-белковыми взаимодействиями. По сравнению с другими изоферментами PKC PRKCI более консервативен с эволюционной точки зрения. Общая гомология аминокислотных последовательностей PKCι и PKCζ составляет 72%, тогда как киназные домены идентичны на 86%. PKCι проявляет меньшую гомологию с другими изоформами PKC; например, даже в высококонсервативном каталитическом домене он только на 53% идентичен другим белкам семейства PKC14. Полиморфизмы в семействе генов PKC ранее были связаны с возникновением фолликулярных новообразований щитовидной железы и фибросаркомы. Несинонимичные SNP в семействе PKC также связаны с трансформацией фибробластов. О генетических ассоциациях PRKCI, таких как наличие SNP в кодирующем гене, а также предрасположенность и прогрессирование ГЦК, еще не сообщалось. Учитывая уникальный онкогенный потенциал PRKCI и отсутствие данных о роли его вариантов в прогрессировании ГЦК, мы решили изучить связь между вариантом rs1199520604 высокого риска PRKCI и ГЦК, индуцированным ВГС, в настоящем исследовании.