Блог

Mar 28, 2024

НПМ способствует выведению гепатотоксина

Клеточная смерть и болезни, том 14, Номер статьи: 575 (2023) Цитировать эту статью Подробности показателей Фиброз печени вызывается различными хроническими повреждениями печени и вызывает значительную заболеваемость и

Клеточная смерть и болезни, том 14, номер статьи: 575 (2023) Цитировать эту статью

Подробности о метриках

Фиброз печени вызван различными хроническими повреждениями печени и является причиной значительной заболеваемости и смертности во всем мире с тенденцией к увеличению. Выяснение молекулярного механизма фиброза печени является основой вмешательства в этот патологический процесс и разработки лекарств. Нуклеофосмин (NPM) представляет собой широко экспрессируемый ядрышковый фосфорилированный белок, который особенно важен для пролиферации, дифференцировки и выживания клеток. Биологическая роль НПМ при фиброзе печени остается неизвестной. Здесь мы показываем, что НПМ способствует фиброзу печени несколькими путями. Наше исследование показало, что уровень NPM повышается в тканях цирроза печени и активируется в звездчатых клетках печени (ЗКП). Ингибирование NPM снижало экспрессию маркеров фиброза печени в ЗКП и ингибировало пролиферацию и миграцию ЗКП. На модели мышей нокдаун NPM в HSC или применение специфического ингибитора NPM может значительно ослабить фиброз печени. Механистический анализ показал, что NPM способствует фиброзу печени, ингибируя апоптоз ЗКП через путь Akt/ROS и повышая регуляцию TGF-β2 посредством Akt-индуцированного lncMIAT. LncMIAT активировал мРНК TGF-β2 путем конкурентного поглощения миР-16-5p. В ответ на повреждение печени гепатоциты, клетки Купфера и ЗКП активируют NPM, увеличивая секрецию TGF-β2 и активируя ЗКП паракринным или аутокринным образом, что приводит к усилению фиброза печени. Наше исследование показало, что NPM регулирует фиброз, индуцированный гепатотоксином, посредством апоптоза ЗКП, индуцированного Akt/ROS, и посредством регулируемого Akt/lncMIAT TGF-β2. Ингибирование NPM или применение ингибитора NPM CIGB300 значительно ослабляли фиброз печени. НПМ служит потенциальной новой мишенью для лечения фиброза печени.

Фиброз печени обычно возникает в результате множественных повреждений печени и стал одной из ведущих причин заболеваний печени и смертности во всем мире [1]. Срочно необходимо эффективное лечение фиброза печени. Однако механизм фиброза до конца не определен, что ограничивает разработку противофиброзных препаратов. До сих пор не было одобрено ни одного препарата против фиброза.

Фиброз печени поражает различные клетки, такие как звездчатые клетки печени (ЗКП), гепатоциты, макрофаги, эндотелиальные клетки и холангиоциты. ЗКП являются основными эффекторами фиброза [2, 3]. ЗКП расположены в интерстициальном пространстве между эндотелием синуса и эпителиальными клетками печени, составляя 5–8% клеток ткани печени. ЗКП неактивны в нормальной здоровой печени [4]. В ответ на повреждение печени покоящиеся ЗКП активируются воспалительными факторами или постоянным окислительным стрессом из-за нарушения микроокружения печени [5, 6]. Активированные ЗКП проявляют характеристики пролиферации и миграции и трансформируются в миофибробластоподобные клетки [7], секретирующие большое количество коллагена и внеклеточного матрикса и вызывающие фиброз печени. ЗКП производят почти 90% внеклеточного матрикса и вносят основной вклад в отложение коллагена [8, 9].

Факторы, активирующие ЗКП, включают фактор роста тромбоцитов, трансформирующий фактор роста (TGF-β), фактор некроза опухоли и интерлейкин (ИЛ) [10]. Среди этих факторов TGF-β1 является мощным фиброгенным фактором [11], который в основном синтезируется ЗКП/миофибробластами, клетками Купфера, эндотелиальными клетками печеночного синуса и гепатоцитами [12]. Экспрессия и активность трех изоформ TGF-β различны в разных клетках печени [13, 14], а данные об изоформах β2 и β3 при фиброзных заболеваниях пока ограничены. TGF-β2 и TGF-β3 могут активироваться независимым от интегрина механизмом с более низким порогом, чем TGF-β1, а ингибирование TGF-β2 и/или TGF-β3 облегчает фиброзное заболевание [15, 16]. Однако мало что известно о механизмах, регулирующих TGF-β2 при фиброзном заболевании.

Нуклеофосмин (NPM), фосфорилированный белок ядрышка, широко экспрессируется в пролиферирующих клетках и участвует во множестве клеточных биологических процессов [17,18,19]. NPM способствует пролиферации, дифференцировке и ингибирует запрограммированную гибель клеток [20,21,22]. Большинство исследований, проведенных до сих пор, изучали дерегуляцию NPM при раке, а высокая экспрессия NPM связана с прогрессированием опухоли [23, 24]. Принимая во внимание, что о связи между НПМ и фиброзом печени не сообщалось.