Новости

Apr 23, 2024

CSF1R регулирует шизофрению

BMC Medicine, том 21, номер статьи: 286 (2023) Цитировать эту статью 30 Доступ 1 Подробности об альтметрических показателях Известно, что микроглия регулирует стресс и тревогу как на людях, так и на моделях животных.

BMC Medicine, том 21, Номер статьи: 286 (2023) Цитировать эту статью

30 доступов

1 Альтметрика

Подробности о метриках

Известно, что микроглия регулирует стресс и тревогу как у людей, так и у животных. Психосоциальный стресс является наиболее распространенным фактором риска развития шизофрении. Однако то, как микроглия/макрофаги головного мозга способствуют развитию шизофрении, точно не установлено. Мы предположили, что эффекторные молекулы, экспрессируемые в микроглии/макрофагах, участвуют в развитии шизофрении, регулируя восприимчивость к стрессу.

Мы набрали группу пациентов с первым эпизодом шизофрении (FES) (n = 51) и здоровых людей из контрольной группы по возрасту и полу (HC) (n = 46) с оцененным восприятием стресса. Мы провели секвенирование РНК в крови (RNA-seq) и магнитно-резонансную томографию головного мозга, а также измерили уровень в плазме рецептора колониестимулирующего фактора 1 (CSF1R). Кроме того, мы изучили мышиную модель хронического непредсказуемого стресса (CUS) в сочетании с ингибитором CSF1R (CSF1Ri) (n = 9 ~ 10/группа) на тревожное поведение и биологию микроглии.

Пациенты с FES показали более высокие баллы по шкале воспринимаемого стресса (PSS, p < 0,05), более низкие уровни мРНК CSF1R в крови (FDR = 0,003) и белка (p < 0,05), а также меньшие объемы верхней лобной извилины и парагиппокампальной извилины (оба FDR < 0,05). 0,05), чем УВ. При секвенировании РНК в крови CSF1R-ассоциированные дифференциально экспрессируемые гены крови были связаны с развитием мозга. Важно отметить, что CSF1R способствовал отрицательной ассоциации верхней лобной извилины с PSS (p <0,01) у пациентов с HC, но не у пациентов с FES. В мышиной модели CUS+CSF1Ri, как и CUS, CSF1Ri усиливал тревогу (оба p <0,001). Гены ангиогенеза головного мозга и интенсивность CD31+-кровеносных сосудов были ослаблены после обработки CUS-CSF1Ri. Кроме того, CSF1Ri преимущественно уменьшал околососудистую микроглию/макрофаги и индуцировал морфологические изменения микроглии/макрофагов (все p <0,05).

Микроглиальный/макрофагический CSF1R регулирует стресс, связанный с шизофренией, и ангиогенез головного мозга.

Отчеты экспертной оценки

Шизофрения — это сложное расстройство нервного развития, обычно вызываемое воздействием окружающей среды на генетически предрасположенных людей [1], которое можно воспроизвести на животных моделях [2]. Было показано, что психосоциальные стрессоры вызывают или усугубляют симптомы шизофрении [3, 4], а повышенная реакция на стресс обычно предшествует началу психоза как у больных шизофренией [5, 6], так и у грызунов [7].

Дистрофии корковых и связанных с ними лимбических структур часто наблюдаются как у больных шизофренией [8,9,10], так и на животных моделях хронического психосоциального стресса [11]. Нейробиологические субстраты, лежащие в основе вызванных стрессом изменений головного мозга, могут включать как нарушение проекций нейронов в различных структурах мозга [12], так и усиление локального нейровоспаления, опосредованного микроглией/астроцитами [13, 14].

Глия является важным регулятором структурных и функциональных связей мозга. Кроме того, пограничные/барьерные макрофаги также представляют собой важный клеточный страж в нормальном мозге взрослого человека [15]. Их сверхактивация может усиливать обрезку синапсов, предотвращать ангиогенез и нейрогенез, а также вызывать гибель нейронов и миелина [16,17,18]. Тем не менее, иммунные клетки, особенно микроглия, также полезны для гомеостаза мозга с нейрозащитными функциями и могут способствовать адаптации к стрессу, как было продемонстрировано другими и нами на мышах [19, 20].

Рецептор колониестимулирующего фактора 1 (CSF1R) представляет собой рецептор тирозинкиназы, имеющий решающее значение для развития и функционирования миелоидных клеток, включая микроглию и моноциты [21]. Как люди с мутацией потери функции CSF1R, так и мыши Csf1r-/- демонстрируют сокращение продолжительности жизни, потерю микроглии и макрофагов, а также аномалии развития нервной системы [22, 23]. Хотя генетическое или фармакологическое ингибирование CSF1R (CSF1Ri) не приводило к грубым поведенческим изменениям у взрослых животных [24], недавнее исследование показало, что гаплодефицит Csf1r вызывает тревогу у мышей [25]. CSF1Ri-индуцированная абляция микроглии улучшала обучение страху и память [26, 27], в то время как репопуляция микроглии корректировала повторяющееся поведение и социальные дефициты [28, 29]. Кроме того, CSF1 улучшал депрессивно-подобное поведение у мышей после хронического непредсказуемого стресса (CUS) [30]. Сообщалось о более низком уровне CSF1R в посмертном мозге пациентов с хронической шизофренией [31,32,33]. Однако точная роль CSF1R при шизофрении в сочетании с психосоциальным стрессом остается неясной.